1. Congelamento dei prodotti
Quando la soluzione viene rapidamente congelata (la temperatura scende di 10 ~ 50 ° Cper minuto), i cristalliti mantengono le dimensioni visibili al microscopio; al contrario, se congelati lentamente (1°C/min), i cristalli formati sono visibili ad occhio nudo. I cristalli grossolani lasciano un grande spazio nella sublimazione, che può migliorare l'efficienza della liofilizzazione. I cristalli fini lasciano un piccolo spazio dopo la sublimazione, che ostacola la sublimazione dello strato inferiore. Le particelle finite prodotte dal congelamento rapido sono fini, con i meriti di aspetto uniforme, grandi nella superficie specifica, buone nella struttura porosa, veloci nella dissoluzione e relativamente più forti nell'assorbimento dell'umidità dei prodotti finiti. I farmaci vengono precongelati in liofilizzatore in due modi: uno è che i prodotti vengono raffreddati contemporaneamente nel forno di essiccazione; L'altro è attendere che il ripiano della scatola di essiccazione venga raffreddato a circa -40 ° C e quindi inserire il prodotto. Il primo equivale al congelamento lento, mentre il secondo è tra il congelamento rapido e il congelamento lento, quindi è spesso usato per prendere in considerazione l'efficienza di liofilizzazione e la qualità del prodotto. Lo svantaggio di questo metodo è che quando il prodotto viene inserito nella scatola, il vapore acqueo nell'aria si condensa rapidamente sullo scaffale. Tuttavia, nella fase iniziale della sublimazione, se la temperatura dello scaffale aumenta più velocemente, è possibile superare il normale carico del condensatore a causa della sublimazione di grandi aree. Questo fenomeno è particolarmente pronunciato in estate. Il congelamento del prodotto è in uno stato statico. L'esperienza ha dimostrato che il fenomeno del superraffreddamento è facile da verificare, il che porterà la temperatura del prodotto a raggiungere il punto eutettico, ma il soluto non è ancora cristallizzato. Per superare il fenomeno del superraffreddamento, la temperatura di congelamento del prodotto deve essere inferiore a un intervallo inferiore al punto eutettico e deve essere conservata per un periodo di tempo fino a quando il prodotto non è completamente congelato.
2. Condizioni e velocità di sublimazione
La sublimazione può iniziare quando la tensione di vapore di saturazione del ghiaccio ad una certa temperatura è superiore alla pressione parziale del vapore acqueo nell'ambiente circostante; L'aspirazione e la cattura del vapore acqueo da parte del condensatore che è inferiore alla temperatura del prodotto è la condizione necessaria per mantenere la sublimazione. La distanza percorsa da un gas tra due collisioni consecutive è chiamata percorso libero medio, che è inversamente proporzionale alla pressione. Sotto pressione normale, è minuscolo e le molecole d'acqua sublimate si scontrano facilmente con il gas e poi ritornano sulla superficie della fonte di vapore, quindi la velocità di sublimazione è molto lenta. Man mano che la pressione scende al di sotto di 13,3Pa, il percorso libero medio aumenta di 105 volte, il che rende la velocità di sublimazione significativamente più veloce. Le molecole d'acqua che volano fuori raramente cambiano i propri aspetti, formando così un flusso di vapore direzionale. La pompa per vuoto svolge il ruolo di rimozione del gas nel liofilizzatore per mantenere la bassa pressione necessaria per la sublimazione. 1 grammo di vapore acqueo è 1,25 L a pressione normale, ma si espande a 10.000 L a 13,3Pa. È impossibile per le normali pompe per vuoto pompare un volume così grande in un'unità di tempo. Infatti, il condensatore forma una speciale pompa per vuoto per catturare il vapore acqueo. La temperatura di produzione e condensazione è solitamente -25°C e -50°C. A questa temperatura, la pressione di vapore saturo del ghiaccio è rispettivamente di 63,3Pa e 1,1Pa, creando un significativo differenziale di pressione tra la superficie di sublimazione e la superficie di condensazione. Se la pressione parziale del gas non condensabile nel sistema può essere trascurata in questo momento, promuoverà il vapore acqueo sublimato dal prodotto per raggiungere la superficie del condensatore in modo direzionale a una certa portata e forma il gelo. Il calore di sublimazione del ghiaccio è di circa 2822J / g. Se il processo di sublimazione non fornisce calore, il prodotto può solo ridurre la sua energia interna per compensare il calore di sublimazione fino a quando la sua temperatura è uguale alla temperatura del condensatore e quindi la sublimazione si fermerà. Al prodotto viene fornito calore sufficiente per mantenere la differenza di temperatura tra sublimazione e condensa.
3. Processo di sublimazione
Nella prima fase di riscaldamento (fase di sublimazione di massa), la temperatura del prodotto deve essere inferiore al suo punto eutettico di un intervallo. Pertanto, la temperatura dello scaffale deve essere controllata. Se il prodotto è stato parzialmente essiccato ma la temperatura supera il suo punto eutettico, il prodotto si scioglierà in questo momento. In questo momento, il liquido fuso è saturo di ghiaccio, ma non di soluto, quindi il soluto essiccato si dissolverà rapidamente in esso e infine si concentrerà in un sottile blocco congelato, che ha un cattivo aspetto e uno scarso tasso di dissoluzione. Se il prodotto si scioglie nella fase successiva della sublimazione, verrà assorbito dal solido poroso secco a causa della piccola quantità di liquido fuso, che causa il danneggiamento del nodulo dopo la liofilizzazione, e il tasso di dissoluzione può anche essere trovato lento quando si aggiunge acqua per la dissoluzione. Nel processo di sublimazione, sebbene la temperatura del ripiano e del prodotto sia molto diversa, la temperatura della piastra, del condensatore e del vuoto è sostanzialmente invariata. Quindi l'assorbimento del calore di sublimazione è relativamente stabile e la temperatura del prodotto è relativamente costante. Man mano che il prodotto si asciuga dall'alto verso il basso, la resistenza alla sublimazione del ghiaccio aumenta gradualmente. Anche la temperatura del prodotto aumenterà leggermente di conseguenza fino a quando i cristalli di ghiaccio non saranno invisibili ad occhio nudo. In questo momento, oltre il 90% dell'acqua è stata rimossa. Finora, il processo di sublimazione è sostanzialmente terminato. Al fine di garantire la sublimazione dell'intera scatola di prodotti, la temperatura dello scaffale deve ancora essere mantenuta per una fase prima della seconda fase di riscaldamento. La restante percentuale di acqua è chiamata acqua residua, che è diversa dall'acqua libera nelle proprietà fisiche e chimiche. L'acqua residua comprende l'acqua combinata chimicamente e l'acqua fisicamente combinata, come la cristallizzazione dell'acqua cristallina combinata, l'acqua legata dalle proteine attraverso legami idrogeno e l'acqua adsorbita su superficie solida o capillare. La pressione di vapore saturo dell'acqua residua diminuisce in diversi gradi a causa della resistenza di una certa gravità, quindi la velocità di asciugatura diminuisce ovviamente. Sebbene l'aumento della temperatura del prodotto possa favorire la gassificazione dell'acqua residua, se supera una certa temperatura, l'attività biologica può anche diminuire bruscamente. La temperatura di essiccazione più elevata per garantire la sicurezza dei prodotti deve essere determinata mediante esperimenti. Di solito, nella seconda fase, la temperatura della piastra è di circa 30 ° C e mantenuta costante. All'inizio di questa fase, la temperatura del prodotto aumenta rapidamente all'aumentare della temperatura della piastra e l'acqua residua evapora meno. Tuttavia, man mano che la temperatura del prodotto si avvicina gradualmente alla temperatura della piastra, la conduzione del calore diventa più lenta e ci vuole molto tempo per attendere pazientemente. L'esperienza pratica dimostra che il tempo di asciugatura dell'acqua residua è quasi uguale al tempo di sublimazione e talvolta lo supera.
4. Curva di liofilizzazione
La curva di liofilizzazione si ottiene registrando il cambiamento di temperatura dello scaffale e la temperatura del prodotto in base al cambio di tempo. La tipica curva di liofilizzazione divide la temperatura dello scaffale in due fasi. La temperatura dello scaffale viene mantenuta bassa durante la sublimazione di massa, che può generalmente essere controllata tra -10 ° C e 10 ° C a seconda della situazione reale. Nella seconda fase, la temperatura dello scaffale verrà aumentata in base alle proprietà del prodotto in modo appropriato. Questo metodo è adatto per prodotti con basso punto di fusione. Se le prestazioni del prodotto sono sconosciute e le prestazioni della macchina sono scarse o il suo lavoro non è abbastanza stabile, è più sicuro utilizzare questo metodo. Se il punto eutettico del prodotto è elevato, il grado di vuoto del sistema può essere mantenuto bene e la capacità di refrigerazione del condensatore è sufficiente, quindi la certa velocità di riscaldamento può essere adottata per aumentare la temperatura dello scaffale alla temperatura massima consentita fino al termine della liofilizzazione. Tuttavia, è anche necessario garantire che la temperatura del prodotto durante la sublimazione di massa non superi il punto eutettico. Se il prodotto è instabile per riscaldare, la temperatura della piastra del secondo stadio non deve essere troppo alta. Al fine di migliorare la velocità di sublimazione nella prima fase, la temperatura dello scaffale può essere aumentata al di sopra della temperatura massima consentita del prodotto in una sola volta; Quando la fase di sublimazione di massa è sostanzialmente terminata, la temperatura dello scaffale verrà abbassata alla temperatura massima consentita. Sebbene gli ultimi due metodi abbiano migliorato la velocità di sublimazione di massa, la capacità anti-interferenza sarà ridotta di conseguenza e l'improvvisa diminuzione del grado di vuoto e della capacità di refrigerazione o l'interruzione di corrente potrebbero fondere i prodotti. Un approccio ragionevole e flessibile al primo metodo è un metodo sempre più comune utilizzato oggi.