21. Posso chiedere il metodo di prova per il livello di contaminazione e la resistenza al calore (valore D) del microrganismo prima della sterilizzazione?
Risposta: il livello di contaminazione microbica viene solitamente intercettato mediante filtrazione su membrana, quindi trasferito sulla superficie del terreno solido, coltivato e contato. Il volume di filtrazione e il numero di intercettazione dei microrganismi dovrebbero essere pagati per garantire un tasso di rilevamento sufficiente (resa di filtrazione sufficiente) e numerabilità (troppi microrganismi intercettati da contare).
22. Come calcolare la quantità di inoculazione in base al valore D?
Ni è il numero di inoculazione delle spore termotolleranti con indicatore biologico; Nessun limite di microrganismi contaminati prima della sterilizzazione; Do è il valore D massimo consentito di microrganismi contaminati; Di è il valore D delle spore termotolleranti bio-indicatore.
23. Per i prodotti sterilizzati finali con il metodo della probabilità residua, se il microrganismo di ciascun lotto è limitato prima della sterilizzazione e il tempo di prova limite è di 72 ore, mentre il ciclo di produzione continuo effettivo è molto più breve di 72 ore, il risultato del test è solo un riferimento al livello di garanzia asettico del prodotto sterilizzato?
Risposta: È ovvio che il risultato del test del contenuto di microrganismi prima della sterilizzazione è molto indietro rispetto al processo di produzione e non è inteso per il controllo intermedio dell'attuale lotto di prodotti.
Il significato dell'ispezione: in primo luogo, per valutare il livello di garanzia asettico di questo lotto di prodotti; in secondo luogo, dopo aver accumulato a lungo i dati sul contenuto microbico per molti lotti prima della sterilizzazione, lo stato di contaminazione microbica di ciascun processo del sistema di produzione prima della sterilizzazione può essere valutato interamente, in modo da indicare se il sistema di produzione può controllare efficacemente la contaminazione microbica a un buon livello e se deve essere migliorato.
24. Posso chiedere metodo di studio specie e quantità di microrganismi? L'attrezzatura necessaria? Se si adotta il metodo della probabilità residua, è necessario determinare il livello di microrganismi nel processo di produzione e quanto aumenterà il costo se introdotto? In qualità di grande produttore di infusioni, dovrebbe essere istituito uno speciale laboratorio microbiologico per rilevare il livello di contaminazione microbica prima della sterilizzazione con il metodo della probabilità residua?
Risposta: Il grado di contaminazione microbica, cioè la quantità può essere esaminata secondo il metodo di prova del limite microbico nella Farmacopea; le specie di microrganismi possono essere a loro volta identificate dai seguenti aspetti:
1) Osservare ad occhio nudo la morfologia della colonia;
2) Morfologia e mobilità microscopiche;
3) Test biochimico generale: colorazione di grammo o test KOH al 3 percento;
4) Identificazione biochimica (ovvero test API) per l'identificazione delle specie
Quando si utilizza il metodo della probabilità residua, è necessario rilevare il livello di contaminazione microbica del prodotto prima della sterilizzazione, compreso il test di ebollizione dei batteri contaminati (ad es. 100 gradi, 15 minuti) e la conta microbica.
Il laboratorio microbiologico è essenziale per i produttori di iniezione e le sue funzioni di base dovrebbero includere il test del limite microbico delle materie prime e ausiliarie, il test di contaminazione microbica prima della sterilizzazione, il test asettico del prodotto, il test dell'endotossina batterica, l'ispezione dinamica dell'ambiente di produzione (conta di particelle d'aria, batteri galleggianti e batteri insedianti). I laboratori qualificati possono anche svolgere le seguenti attività: identificazione dei microrganismi (si raccomanda che il laboratorio centrale del gruppo esegua l'identificazione degli API), calibrazione degli indicatori biologici (ovvero determinazione del valore D, si suggerisce che il laboratorio centrale di il gruppo di imprese svolge questo lavoro).
25. È necessario verificare il processo di sterilizzazione per il metodo di sterilizzazione eccessiva? Qual è la differenza tra il processo di ricerca e sviluppo del prodotto e la verifica nella produzione effettiva del metodo della probabilità residua?
Risposta: certo, è richiesta la verifica. Articolo 83 dell'appendice CGMP dell'UE: tutti i processi di sterilizzazione devono essere verificati. Il metodo della probabilità residua è la progettazione del processo di sterilizzazione, che a sua volta deve essere verificato e confermato.
26. Il metodo dell'overkilling è certo che non siano necessari test di provocazione microbica?
Risposta: La connotazione del metodo di uccisione eccessiva è che il numero di microrganismi nel prodotto è ridotto di 12 logaritmi e il test di provocazione microbica serve a dimostrare che la probabilità residua di microrganismi non è superiore a 10-6, quindi uccisione eccessiva metodo non può eseguire test di provocazione microbica.
27. Il prodotto finale sterilizzato è soggetto a verifica separata delle attrezzature per ciascuna varietà richiesta per la registrazione? È possibile verificare l'attrezzatura una sola volta e altre varietà possono essere di uso comune? I dati di verifica dell'attrezzatura non possono essere allegati ai dati di verifica della varietà, ma solo per riferimento archivistico?
Risposta: Il prodotto di sterilizzazione finale non deve essere verificato separatamente per ogni varietà richiesta per la registrazione. Se la varietà registrata adotta condizioni di sterilizzazione uguali o inferiori, la verifica dell'attrezzatura in condizioni di sterilizzazione a temperatura più elevata può essere effettuata solo; i dati di verifica delle attrezzature per le condizioni di sterilizzazione della varietà dovrebbero essere allegati anche ai dati di verifica della varietà.
28. Il processo di sterilizzazione della forma farmaceutica non in soluzione, l'iniezione semisolida o in polvere può calcolare un valore simile a F0? Puoi calcolare il SAL? Qual è la clausola specifica?
Risposta: Non posso, ma posso calcolare SAL. Fare riferimento all'albero decisionale per la selezione del processo di sterilizzazione nell'UE.
29. Per quanto riguarda il test di riempimento del terreno di coltura, se è verificato per la linea di produzione o per i prodotti dichiarati (ogni prodotto deve essere riempito in tre lotti per la verifica), posso chiedere?
(1) La verifica della linea di produzione può sostituire il test di riempimento del prodotto dichiarato (varietà simili)?
(2) Che tipo di mezzo vuoi, tioglicolato e Martin modificato?
(3) Se sono necessari tre lotti di test di riempimento per diverse specifiche di imballaggio nell'ispezione GMP?
Risposta: (1) Il test di riempimento simulato del terreno di coltura deve essere eseguito in base a diversi prodotti, specifiche di imballaggio e forme di imballaggio. Ad esempio, se il prodotto è l'iniezione di polvere, il test di riempimento simulato del mezzo riempirà solitamente prima il mezzo liquido, quindi riempirà la polvere asettica del prodotto simulato (come la polvere asettica PEG); se l'iniezione asettica o l'iniezione di polvere liofilizzata, è sufficiente riempire il mezzo liquido; se le specifiche dell'imballaggio sono 2 ml, 5 ml, 10 ml, anche se lo stesso prodotto deve eseguire il proprio test di riempimento con simulazione media. Se l'imballaggio è sotto forma di flaconi o altre forme (come siringa preriempita, fiala), i test di riempimento simulato del terreno di coltura devono essere eseguiti rispettivamente a causa dell'uso di diverse linee di produzione.
Diana
(1) Nel lavoro specifico, considerando che il test di riempimento con simulazione media è in realtà una verifica sistematica dell'intera linea di produzione, comprese le attrezzature di produzione, l'ambiente e il funzionamento del personale, ecc., se il test di riempimento con simulazione media viene eseguito con il peggiore condizione, ovvero la bottiglia è la più grande, la velocità di riempimento è la più lenta, il personale è il massimo, il tempo è più lungo del normale tempo di produzione, ecc., quindi il test di riempimento di simulazione medio di ciascun prodotto, ogni specifica può essere effettuato anche senza necessità; se non è la condizione peggiore, dovrebbe essere eseguita, dovrebbe essere eseguita in base al prodotto.
(2) Il mezzo ad ampio spettro viene generalmente utilizzato per promuovere la crescita di gram-positivi, negativi, lieviti e muffe, come il mezzo triptone di soia e il mezzo anaerobico viene utilizzato solo in circostanze speciali.
(3) Solo al momento della prima verifica, ciascuna specifica richiede tre test consecutivi di riempimento con simulazione del fluido, seguiti da due volte successive all'anno e un lotto di test di riempimento con simulazione del fluido ogni volta.
30. È possibile osservare l'effetto asettico del filtro nel processo di disinfezione e installazione nel test di riempimento del mezzo, dopo aver sterilizzato il mezzo, prima del riempimento e quindi filtrato attraverso la membrana del filtro?
R: Il test di riempimento medio è un'indagine sul grado di garanzia asettica di tutte le fasi, inclusa la filtrazione asettica. Si consiglia di preparare il terreno e di utilizzarlo direttamente nella filtrazione asettica e nei successivi processi di riempimento. In pratica, occorre prestare attenzione per evitare che particelle insolubili blocchino il filtro.
31. Quanti lotti di test di riempimento medio vengono riconvalidati due volte l'anno all'anno?
R: per la rivalidazione annuale di un prodotto, la pratica abituale è di eseguire test di riempimento medio due volte all'anno, per ogni lotto.
32. Il tempo di coltura sterile dell'edizione 2005 della Farmacopea cinese è stato modificato a 14 giorni. È inoltre necessario estendere il test di coltura a due temperature dopo che il terreno è stato simulato e riempito?
A: il tempo totale di coltura non deve essere inferiore a 14 giorni. Può essere suddiviso in due temperature (22,5 gradi e 32,5 gradi) per almeno 7 giorni, oppure una temperatura (22,5 gradi) per la coltura diretta.
33. Spiegare quale metodo statistico viene utilizzato e come calcolare la tabella.
Risposta: la spiegazione dettagliata della formula di calcolo può fare riferimento al dipartimento di supervisione della sicurezza dei farmaci della Food and Drug Administration statale e al centro di amministrazione della certificazione dei farmaci organizzato dalla "Guida alla verifica della produzione di farmaci (2003)" (Chemical Industry Press) un libro 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, dove P è il limite di confidenza, N è il numero di bottiglie o lotti simulati ,0,1 percento (probabilità di inquinamento)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), dove P è il limite di confidenza, N è il numero di bottiglie o lotti e 0,1% (probabilità di inquinamento)
A pagina 259 del libro è presente una tabella sulla relazione tra quantità di imballaggio simulato, quantità di inquinamento e probabilità di inquinamento in un imballaggio simulato con limite di confidenza del 95%.
34. Nel cinquantanovesimo film a pagina 72 della dispensa, si menziona che le differenze nelle procedure di riempimento medio nelle somiglianze e differenze nella verifica del processo di iniezioni di polvere, iniezioni di polvere liofilizzata e iniezioni di piccolo volume sono principalmente ciò che , come, dove e da dove finire?
Risposta: per l'iniezione di polvere asettica, la forma del riempimento medio ha qualche particolarità, se si desidera preparare una polvere asettica simulata, aggiungere il mezzo liquido alla bottiglia con la siringa dopo l'imballaggio; o dividere separatamente la polvere media asettica, aggiungere acqua sterile per iniezione con la siringa dopo il completamento. Tuttavia, lo scopo è quello di indagare il grado di garanzia asettica dell'intero processo di confezionamento asettico.
35. Come verificare la tenuta dei contenitori?
R: spesso vengono utilizzati metodi fisici e microbiologici per verificare la tenuta dei contenitori. Il rilevamento fisico presenta molti vantaggi, come l'elevata sensibilità, l'uso conveniente, il rilevamento rapido e il basso costo. Durante il periodo di validità del prodotto, è possibile utilizzare metodi di prova fisica per determinare se l'integrità dell'imballaggio soddisfa i requisiti prescritti. Un motivo importante per i test di integrità degli imballaggi è garantire che i prodotti asettici rimangano sterili.
Pertanto, nella fase di ricerca e sviluppo dell'imballaggio del prodotto, dovremmo prendere in considerazione l'utilizzo del test di invasione microbica o del metodo di test fisico che è stato dimostrato ed è più efficace del rilevamento microbico per rilevare l'integrità dell'imballaggio del prodotto. Tuttavia, per il test di stabilità del prodotto nel periodo effettivo, è difficile eseguire il test di invasione microbica, quindi si suggerisce di adottare il metodo di rilevamento fisico. Il test di invasione microbica è un test impegnativo per l'integrità del sistema di chiusura/contenitore di sterilizzazione finale. Nel test di verifica, prendere il flacone per infusione o il flacone di cillina (flaconcino), riempire il terreno e sterilizzare il tappo e il coperchio sulla normale linea di produzione. Quindi, la superficie di tenuta del contenitore è stata immersa in una soluzione ad alta concentrazione di batteri in movimento e l'invasione di microrganismi è stata estratta, coltivata e controllata per confermare l'integrità del sistema di tenuta del contenitore. Allo stesso tempo, era necessario un test di controllo positivo per confermare la capacità di crescita del terreno di coltura.
36. Nell'uso dell'immersione microbica per la verifica della tenuta del contenitore, perché rimuovere il coperchio di alluminio in anticipo, dopo aver rimosso il coperchio di alluminio, c'è solo il tappo di gomma, quindi nel corso del test ci sarà una perdita di liquido e influenzerà i risultati della verifica?
A: la rimozione della copertura in alluminio serve a creare una condizione più rigorosa. Nella lezione viene presa come esempio l'iniezione di polvere liofilizzata. Di solito, c'è un alto vuoto nel contenitore, che non causerà perdite. Il tester può giudicare se la rimozione della copertura in alluminio è applicabile in base alle caratteristiche del suo prodotto.
37. Nella convalida della sigillabilità, come la convalida dei fusti di alluminio, i risultati non possono essere osservati mediante verifica media. C'è qualche altro metodo?
R: per i contenitori di materie prime asettiche, si consiglia di provare metodi fisici, come l'infiltrazione di salamoia.
38. Qual è la quantità generale di campionamento per convalida della perdita e qual è il periodo di riconvalida?
Risposta: possono essere necessarie almeno 10 bottiglie dall'inizio, al centro, alla fine della linea della ghiandola per eseguire il test, la verifica iniziale dovrebbe esaminare la proprietà di tenuta di tempi diversi nel periodo di validità e quindi verificare che possa essere eseguita una volta all'anno.
39. Nelle linee guida di convalida sono previsti requisiti per la verifica della sigillabilità di prodotti per infusione di grandi dimensioni, ma non esistono requisiti per sottoconfezioni e prodotti liofilizzati. Non è necessaria la verifica della sigillabilità?
A: iniezione di grandi volumi, iniezione di piccoli volumi, iniezione di polvere dovrebbe essere la verifica della tenuta del contenitore.
40. I test di tenuta dei contenitori sono richiesti in tutte le formulazioni per iniezione, come fiale e flaconi di soluzione fisiologica?
R: Il test di tenuta del contenitore deve essere eseguito in tutte le forme di dosaggio per iniezione come fiale e flaconi di soluzione fisiologica. Tuttavia, i metodi utilizzati sono diversi. Il metodo di prova fisico è generalmente utilizzato in fiale, mentre i metodi fisici e microbiologici sono utilizzati in flaconi di cillina.